Антитромботическая терапия фондапаринуксом при интервенционной стратегии лечения острого коронарного синдрома с подъемом и без подъема сегмента ST

Комбинированный анализ индивидуальных исходов в рандомизированных клинических исследованиях OASIS5 и6(FifthandSixthOrganizationtoAssessStrategiesinIschemicSyndromes)

 

ShamirR. Mehta, WilliamE. Boden, JohnW. Eikelboom, MarcusFlather, P. GabrielSteg, AlvaroAvezum, RizwanAfzal, LeopoldoS. Piegas, DavidP. Faxon, PetrWidimsky, AndrzejBudaj, SusanChrolavicius, Hans-JurgenRupprecht, SanjitJolly, ChristopherB. Granger, KeithA.A. Fox, Jean-PierreBassand, SalimYusuf, от лица исследователей OASIS5 и6

 

В клинических исследованиях OASIS 5 и 6 фондапаринукс (синтетический ингибитор фактора Xa) изучался у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема и с подъемом сегмента STсоответственно. Объединенные результаты этих двух исследований по основным показателям эффективности и безопасности и данные по эффективности фондапаринукса в зависимости от инвазивной стратегии ранее не публиковались.

Методы и результаты. Проводили комбинированный анализ индивидуальных исходов у 26 512 пациентов, включенных в исследования OASIS 5 и 6 и рандомизированных двойным слепым методом в группы фондапаринукса 2.5 мг/сут или гепарина (скорректированные дозы нефракционированного гепарина или эноксапарина). Результаты были стратифицированы в зависимости от выбора стратегии лечения – ранняя инвазивная, отсроченная инвазивная или изначально консервативная. Фондапаринукс превосходил гепарин в отношении уменьшения комбинированной частоты смерти, инфаркта миокарда или инсульта (8.0% против 7.2%; индекс риска [ИР] 0.91; P<0.03) и только смерти (4.3% против3.8%; ИР0.89; P<0.05). Фондапаринукс уменьшал частоту серьезных кровотечений на 41% (3.4% против 2.1%; ИР0.59; P<0.00001), и при применении данного препарата определяли более благоприятный характер общих клинических исходов (11.1% против9.3%;ИР0.83; P<0.0001). У 19 085 пациентов на фоне инвазивной стратегии лечения, фондапаринукс уменьшал частоту ишемических событий сходным с гепарином образом, однако почти в два раза снижал количество серьезных кровотечений. Это привело к более благоприятной характеристике клинических исходов (10.8% против9.4%; ИР0.87; P<0.008). Аналогичные результаты выявлены и в группе консервативной стратегии (ИР0.74; 95% доверительный интервал 0.64 -0.85; P<0.001).

Заключение. По сравнению с гепаринами фондапаринукс более значимо снижает смертность, частоту ишемических событий и серьезных кровотечений у пациентов с острыми коронарными синдромами. Терапия фондапаринуксом ассоциирована с более благоприятными общими клиническими исходами у пациентов на фоне как инвазивной, так и консервативной стратегии.

 

Повреждение атеросклеротической бляшки с полной или неполной тромботической окклюзией просвета коронарной артерии является наиболее частым патофизиологическим вариантом развития как инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), так и острого коронарного синдрома (ОКС) без подъема сегмента  ST1. Нефракционированный гепарин (НФГ) и низкомолекулярные гепарины уменьшают количество нефатальных исходов при этих состояниях, однако одновременно происходит увеличение частоты серьезных кровотечений и показатель смертности не изменяется2–5. Существует необходимость применения новых антитромботических средств, более безопасных, чем гепарины, и способных уменьшать смертность пациентов с ОКС.

Фондапаринукс является синтетическим ингибитором X фактора свертывания крови. Его эффективность изучалась у пациентов с ОКС и STEMI в клинических исследованиях OASIS 5 и 6 (FifthandSixthOrganizationtoAssessStrategiesinIschemicSyndromes)6,7. В этих исследованиях применялась как инвазивная, так и консервативная стратегия лечения острых коронарных событий.

Клиническое обоснование

Инвазивная стратегия у пациентов из группы высокого риска ассоциирована с улучшением долгосрочных исходов8. В последнем издании клинических рекомендаций по лечению пациентов с нестабильной стенокардией ИМ без подъема сегмента ST, выпущенных Американской ассоциацией сердца Американским кардиологическим колледжем показано, что инвазивная стратегия не подходит для лечения всех пациентов, особенно относящихся к группе низкого риска9. Однако по данным последних исследований, наблюдается парадоксальный факт - пациенты низкого риска подвергаются инвазивному лечению чаще, чем больные из группы высокого риска10,11. Поскольку ко времени постановки диагноза не всегда ясно как будет лечиться пациент, очень важно, чтобы начальная антитромботическая терапия была эффективной и безопасной как при инвазивной, так и при консервативной стратегии. Таким образом, целью данного анализа является определение эффективности, безопасности и общей клинической пользы фондапаринукса по сравнению с НФГ/эноксапарином у пациентов с ОКС, а также определение каждого показателя в зависимости от типа стратегии лечения (инвазивная или консервативная). Согласно поставленным целям, мы провели гармонизацию результатов исследований OASIS 5 и 6, а также комбинированный анализ индивидуальных исходов пациентов, включенных в эти исследования.

Методы

Дизайнисследования OASIS 5

Подробный дизайн и основные результаты исследования OASIS5 были опубликованы ранее6,12. Исследование OASIS 5 – рандомизированное, двойное слепое, двойное маскированное исследование по сравнению фондапаринукса в дозе 2,5 мг/сут и эноксапарина в дозе 1 мг/кг 2 раза в сутки (однократно у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин) у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST. Критериями включения служили госпитализация в течение первых 24 часов после начала клинической симптоматики, а также наличие как минимум двух показателей из трех перечисленных ниже: возраст старше 60 лет, изменения сегмента ST, повышение уровней сердечных маркеров. Выбор стратегии лечения проводил врач стационара. Рандомизированную терапию в рамках проекта проводили до 8 дня заболевания (медиана – 5 дней, при проведении чрескожных кардиоинтервенционных вмешательств (ЧКВ) – 2 дня). Пациенты исключались из исследования при наличии противопоказаний к низкомолекулярным гепаринам или концентрации креатинина более 3 мг/дл (265 мкмоль/л). Исследование было разработано как подтверждение отсутствия различий в частоте наступления первичной конечной точки – смерти, ИМ или ишемии миокарда к девятому дню наблюдения. Вторичными исходами являлись частота первичной точки к 30 дню и через 6 месяцев. Первичным показателем безопасности служила частота серьезных кровотечений.

 

Таблица 1. Исходные клинико-анамнестические характеристики и терапия, проводившаяся в стационаре.

 

 

Гепарин

(N=13 242)

Фондапаринукс

(N=13 270)

Возраст, годы

65,4

65,5

Мужчины, %

64,0

64,7

Частота сердечных сокращений, удары в минуту

73,6

73,7

Систолическое артериальное давление, мм.рт.ст.

136,1

136,3

Диагноз при поступлении, %

 

 

Нестабильная стенокардия

34,1

34,5

Инфаркт миокарда без подъема сегмента ST

41,5

41,3

Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

24,4

24,2

Анамнез, %

 

 

Инфаркт миокарда

22,4

22,4

Аортокоронарное шунтирование

6,4

6,7

Кардиоинтервенционное вмешательство

9,8

9,9

Сердечная недостаточность

12,8

13,1

Гипертония

64,3

64,2

Сахарный диабет

23,1

23,6

Лечение в стационаре, %

 

 

Аспирин

97,3

97,4

Клопидогрел или тиклопидин

72,3

72,5

Ингибиторы АПФ/БРА

72,3

71,1

Бета-блокаторы

87,2

86,6

Статины

78,1

78,8

АПФ – ангиотензин-превращающий фермент; БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина

Дизайн OASIS 6

Исследование OASIS 6 – рандомизированное двойное слепое, двойное маскированное сравнительное исследование фондапаринукса и стандартной антикоагулянтной терапии у пациентов со STEMI7. Включение пациентов осуществляли при госпитализации в течение первых 24 часов после начала клинической симптоматики, наличии подъема сегмента ST более 2 мм в грудных или 1 мм в двух смежных отведениях от конечностей. Решение о проведении реперфузионной терапии (тромболизис, первичная ЧКВ, отсутствие реперфузии) принимал врач стационара. Выбор препарата сравнения также проводил врач стационара – либо НФГ (например, после тромболизиса фибринспецифичным средством или при первичной ЧКВ), либо плацебо (например, при тромболизисе фибрин-неспецифичным средством). Рандомизированная терапия продолжалась до 8 суток. Первичной конечной точкой являлась комбинация смерти или ИМ к 30 дню наблюдения, вторичными – индивидуальные компоненты первичной конечной точки. Первичной точкой для безопасности являлись серьезные кровотечения («тяжелые кровоизлияния»).

Исходы

Для определения эффективности изучали комбинацию смерти, ИМ или инсульта, безопасности – серьезные кровотечения к 30 дню наблюдения. Совокупным (общим) клиническим исходом считали комбинацию смерти, ИМ, инсульта или серьезных кровотечений в течение 30 дней. Этот параметр изучался для сравнения подгрупп в зависимости от антитромботической терапии.

В исследовании OASIS 5 серьезными кровотечениями считали фатальное кровотечение (кровотечение, определенное как причина смерти),  симптоматическое внутричерепное кровотечение, забрюшинное кровотечение, кровоизлияние в структуры глазного яблока с потерей зрения, снижение гемоглобина как минимум на 3.0 г/дл (при гемотрансфузии одну дозу считали имеющей 1.0 г/дл гемоглобина), необходимость гемотрансфузии как минимум 2 доз цельной крови или эритроцитарной массы6,12.

В исследовании OASIS 6 серьезные кровотечения определяли по критериям TIMI7. Тем не менее, для целей сравнения, проведена проспективная классификация по критериям OASIS 5, которая и применялась для сравнения двух исследований. Определения ИМ и инсульта в нашем анализе совпадали с определениями, использованными в изучаемых исследованиях6,7,12.

Статистический анализ

Для всех сравнений применялся анализ всех пациентов, получивших исследуемый препарат. Для сравнения эффектов фондапаринукса и гепаринов (НФГ или эноксапарин), данные OASIS 5 комбинировались со стратой 2 из исследования OASIS 6 (НФГ как препарат сравнения). Пациенты, включенные в страту 1 исследования OASIS 6 (плацебо как препарат сравнения), из анализа исключались. Исходные характеристики были суммированы по назначенному препарату (фондапаринукс или гепарин). Сравнение проводилось критерием лог-ранк, в качестве страты применялось конкретное исследование. Стратифицированное изучение эффективности фондапаринукса при сравнении с гепарином (НФГ или эноксапарин) в зависимости от стратегии лечения проводилось следующим образом: любая инвазивная стратегия, ранняя инвазивная стратегия, отсроченная инвазивная стратегия, консервативная стратегия (не было катетеризации сердца во время индексной госпитализации). Статистический анализ выполнен с применением статистического пакета SAS, версия 9.1 (SASInstitute, Inc, Cary, NC). Авторы имели неограниченный доступ к материалам и несут полную ответственность за их достоверность. Все авторы прочитали письменный вариант статьи до ее опубликования.

 

Таблица 2. Эффективность, безопасность и общая клиническая польза через 30 дней и через 6 месяцев

 

 

Гепарин,

n (%)

(N=13 242)

Фондапаринукс,

 n (%)

(N=13 270)

ИР

95% ДИ

р

Через 30 дней

 

 

 

 

 

Комбинация клинических исходов*

1476(11,1)

1232(9,3)

0,83

0,77-0,89

<0,0001

Смерть, ИМ или инсульт

1055(8,0)

961(7,2)

0,91

0,83-0,99

0,03

Смерть

571(4,3)

508(3,8)

0,89

0,79-1,00

0,05

ИМ

494(3,8)

456(3,5)

0,92

0,81-1,04

0,19

Инсульт

127(1,0)

105(0,8)

0,82

0,64-1,07

0,14

Серьезное кровотечение

576(4,4)

391(3,0)

0,67

0,59-0,76

<0,0001

Фатальное кровотечение

40(0,3)

24(0,2)

0,60

0,39-0,99

0,04

Внутричерепное кровотечение

12(0,1)

15(0,1)

1,23

0,58-2,66

0,57

Снижение уровня гемоглобина > 3 г/дл

406(3,1)

255(1,9)

0,63

0,54-0,73

<0,001

Тампонада полости сердечной сорочки

25(0,2)

23(0,2)

0,92

0,52-1,61

0,77

Гемотрансфузия более 2 доз

382(2,9)

277(2,1)

0,62

0,54-0,73

<0,001

Необходимость оперативного вмешательства

82(0,6)

49(0,4)

0,60

0,42-0,85

0,004

Через 6 месяцев

 

 

 

 

 

Комбинация клинических исходов

2088(16,1)

1806(13,9)

0,85

0,80-0,91

<0,0001

Смерть, ИМ или инсульт

 

 

 

 

 

Смерть

937(7,3)

836(6,5)

0,89

0,81-0,98

0,01

ИМ

763(6,1)

706(5,6)

0,92

0,83-1,02

0,10

Инсульт

207(1,7)

175(1,4)

0,84

0,69-1,03

0,09

Серьезное кровотечение

671(5,2)

510(4,0)

0,75

0,67-0,84

<0,0001

* Смерть, ИМ, инсульт или серьезное кровотечение

 

Результаты

Исходные характеристики, вмешательства и терапия в стационаре

Всего в данный анализ было включено 26 512 пациента: 13 242 рандомизировано в группу НФГ или эноксапарина (гепарины) и 13 270 в группу фондапаринукса. В таблице 1 даны исходные клинико-демографические характеристики, а также сведения о вмешательствах и терапии во время нахождения больных в стационаре. Среднийвозрастпациентов- 65.4 и65.5 летсоответственно. Приблизительно две трети выборки составляли мужчины. Диагноз при включении в исследование распределился следующим образом: нестабильная стенокардия - 28.1% в группе контроля и 28.5% в группе фондапаринукса, ИМ без подъема сегмента ST- 34.2% и 34.0%, STEMI- 37.7% и 37.9% соответственно. Группы были сопоставимыми по количеству ранее проведенных реваскуляризаций, частоте артериальной гипертонии, сахарного диабета, сердечной недостаточности. Инвазивное лечение получили 19 085 пациентов (72%), из них 13 250 (50%) в течение 72 часов после рандомизации. Консервативно лечились 7427 пациентов (28%), им во время индексной госпитализации не проводилась катетеризация сердца. Более чем 97% пациентов в каждой группе получали аспирин, более двух третей также в каждой группе – тиенопиридины. Ингибиторы АПФ назначались более чем 70% больных, бета-блокаторы – более 86%, статины – более 78% больных.

Эффективность и безопасность

К 30 дню наблюдения смерть, ИМ или инсульт регистрировались у 8.0% больных в группе гепарина и у 7.2% в группе фондапаринукса (индекс риска [ИР] 0.91; 95% доверительный интервал (ДИ) 0.83 - 0.99; P<0.03; см. таблица 2 и рисунок 1A).

Фондапаринукс также вызывал снижение общей смертности по сравнению с гепарином (4.3% против 3.8%; ИР 0.89; 95% ДИ 0.79 - 1.00; P=0.05; рисунок 1B), схожие результаты были отмечены и в отношении ИМ и инсульта по отдельности (таблица2). Это благоприятное действие сохранялось в течение 6 месяцев наблюдения(таблица2).

Рисунок 1. Сравнительная эффективность фондапаринукса и гепарина (НФГ или эноксапарин) к 30 дню наблюдения. А – смерть, ИМ или инсульт; В – общая смертность; С – серьезное кровотечение. 

UFH/enoxaparin

НФГ/эноксапарин

Fondaparinux

Фондапаринукс

Cumulative hazard

Кумулятивный риск

Days

Дни

Death/MI/stroke up to 30 days

Смерть/ИМ/инсульт в течение 30 дней

All-cause mortality up to 30 days

Общая смертность в течение 30 дней

Major bleed up to 30 days

Серьезное кровотечение в течение 30 дней

 

На фоне приема фондапаринукса наблюдали достоверное снижение частоты серьезных кровотечений по сравнению с гепарином (3.7% против 2.2%; ИР 0.58; 95% ДИ 0.50 -0.68; P<0.00001; таблица2). Следует отметить, что в группе фондапаринукса достоверно реже развивались фатальные кровотечения (т.е., кровотечения, приводящие к смерти пациента) по сравнению с гепарином (40 случаев против 24; ИР 0.60; 95% ДИ0.39-0.99; P=0.04). На фоне приема фондапаринукса реже регистрировались падения уровня гемоглобина более 3 г/дл (406 против 255; ИР 0.63; P<0.001), необходимость в трансфузии более 2 доз крови (382 против2 77; ИР 0.62; P<0.001)и хирургических вмешательствах для остановки кровотечения (82 против 49; ИР 0.60; P=0.004; таблица2).

Общие клинические исходы (смерть, ИМ, инсульт или серьезное кровотечение) были достоверно более благоприятными в группе фондапаринукса по сравнению с гепарином через 30 дней и через 6 месяцев (таблица2 и рисунок1C).

Результаты в зависимости от лечебной стратегии

Инвазивная стратегия

У 19 085 пациентов на фоне инвазивной стратегии лечения общая сумма клинических исходов (смерть, ИМ, инсульт, серьезное кровотечение) составила10.8% в группе гепарина и9.4% в группе фондапаринукса(ИР 0.86; 95% ДИ0.79 -0.94; P<0.001; таблица3). Такие различия были связаны в основном с уменьшением серьезных кровотечений на фоне приема фондапаринукса (5.0% против3.5%; ИР0.70; 95% ДИ0.61 - 0.81; P<0.0001) и схожими результатами в отношении ишемических событий (7.0% против 6.8%; ИР0.97; 95% ДИ 0.87 -1.08; P=0.63). При применении ранней инвазивной стратегии (в течение 72 часов после рандомизации) выявлено снижение суммы клинических исходов на 13% (11.3% против 9.9%; ИР 0.87; 95% ДИ 0.78-0.96; P<0.0001; таблица3 и рисунок2). При исключении пациентов с первичной ЧКВ при STEMI, преимущество фондапаринукса над гепаринами оказалось еще более весомым – снижение относительного риска наступления клинического исхода на 22% (13.1% против 10.3%; 95% ДИ 0.69 -0.88; P<0.0001; таблица3 и рисунок 2).

Консервативнаястратегия

У 7427 пациентов с консервативной стратегией лечения (без катетеризации сердца) фондапаринукс превосходил гепарин в снижении частоты совокупных клинических исходов (смерть, ИМ, инсульт, серьезное кровотечение) (12.0% против 9.0%; ИР 0.74; 95% ДИ 0.64 -0.85; P<0.0001;таблица3 и рисунок2). В группе фондапаринукса по сравнению с гепаринами достоверно уменьшалась частота смерти, ИМ, инсульта (10.5% против 8.4%; ИР 0.69 -0.92; P=0.003), а также серьезных кровотечений (3.0% против 1.6%; ИР 0.53; 95% ДИ 0.38 -0.73;P<0.0001). При изучении общих клинических исходов не было выявлено различий между пациентами, леченными консервативно или с применением инвазивных манипуляций.

Пациенты с выполненными ЧКВ

В подгруппе пациентов с выполненными ЧКВ при ОКС без подъема сегмента ST или первичными/спасающими/подготовленными ЧКВ при STEMI, сумма клинических исходов в группе фондапаринукса была достоверно ниже, чем в группе гепарина (12.2% против 10.0%; ИР 0.81; 95% ДИ 0.70 -0.94; P<0.01; таблица4). Это достигалось преимущественно снижением серьезных кровотечений на фоне схожего уменьшения частоты ишемических событий. При непосредственном сравнении фондапаринукса и эноксапарина или фондапаринукса и НФГ были получены схожие результаты (таблица4). Катетер-обусловленные тромбозы развивались у 0.89% больных в группе фондапаринукса и у 0.22% в группе гепарина (ИР 3.98; 95% ДИ 1.74 to 9.09; таблица4). В исследовании OASIS 5 в зависимости от катетер-обусловленного тромбоза смертность достоверно не отличалась (2.7%при тромбозепротив 2.1% без тромбоза; относительный риск (ОР)1.31; 95% ДИ0.19 -9.17).При этом, однако, наблюдалось увеличение числа ИМ (27%против 4.2%; ОР6.51; 95% ДИ3.78 -11.20) и инсультов (5.4% против 0.6%; ОР 9.48; 95% ДИ 2.37 - 38.0) к 30 дню наблюдения в подгруппе с тромбозами. Несмотря на это, между группами не выявлено различий по частоте наступления комбинации смерти, ИМ или инсульта (7.9% в группе гепарина против 7.9% в группе фондапаринукса; таблица 4). Открытый НФГ перед ЧКВ был назначен 306 из 3298 пациентов в группе НФГ/эноксапарина и 306 из 3336 больных в группе фондапаринукса. Открытое назначение НФГ вело к уменьшению риска катетер-обусловленного тромбоза при ЧКВ или при применении фондапаринукса (только 1 случай при назначении очень малых доз открытого НФГ, 500 Ед/кг) и эноксапарина (не было случаев тромбоза при назначении НФГ перед ЧКВ). В исследовании OASIS 6 не было случаев тромбоза катетера при не первичной ЧКВ, когда НФГ является неотъемлемой частью протокола процедуры. У пациентов, получавших открытый НФГ перед ЧКВ, серьезные кровотечения выявлены в 5.3% случаев в группе гепарина и 3.7% в группе фондапаринукса (ИР 0.70; 95% ДИ 0.32 - 1.51). Аналогично отмечали уменьшение кровотечений у больных, не получавших НФГ перед ЧКВ (ИР 0.53; 95% ДИ 0.41 - 0.68; Pдля гетерогенности 0.497).

 

Таблица 3. Эффективность, безопасность и общая клиническая польза Фондапаринукса против Гепарина (Эноксапарин или НФГ), стратифицированные по стратегии лечения.

 

 

Сравниваемое вещество

 

Фондапаринукс

 

ИР

95% ДИ

р

Любая инвазивная стратегия, N

9513

9572

 

 

 

Смерть/ИМ/инсульт/серьезное кровотечение

1027(10,8)

898(9,4)

0,86

0,79-0,94

0,001

Смерть/ИМ/инсульт

 664(7,0)

 650(6,8)

0,97

0,87-1,08

0,63

Серьезное кровотечение

 468(5,0)

 334(3,5)

0,70

0,61-0,81

<0,0001

Ранняя инвазивная стратегия, N

6580

6670

 

 

 

Смерть/ИМ/инсульт/серьезное кровотечение

 746(11,3)

 660(9,9)

0,87

0,78-0,96

<0,0001

Смерть/ИМ/инсульт

 462(7,0)

 473(7,1)

1,01

0,89-1,15

0,85

Серьезное кровотечение

 363(5,6)

 254(3,9)

0,68

0,58-0,80

<0,0001

Ранняя инвазивная стратегия (исключая

первичные ЧКИП), N

4606

4698

 

 

 

Смерть/ИМ/инсульт/серьезное кровотечение

 603(13,1)

 486(10,3)

0,78

0,69-0,88

<0,0001

Смерть/ИМ/инсульт

 352(7,6)

 332(7,1)

0,92

0,79-1,07

0,29

Серьезное кровотечение

 323(7,1)

 207(4,4)

0,62

0,52-0,74

<0,0001

Отсроченная инвазивная стратегия, N

2933

2902

 

 

 

Смерть/ИМ/инсульт/серьезное кровотечение

281(9,6)

238(8,2)

0,85

0,71-1,01

0,06

Смерть/ИМ/инсульт

 202(6,9)

 177(6,1)

0,88

0,72-1,08

0,22

Серьезное кровотечение

105(3,6)

80(2,8)

0,76

0,57-1,02

0,06

Консервативная стратегия, N

3729

3698

 

 

 

Смерть/ИМ/инсульт/серьезное кровотечение

 449(12,0)

 334(9,0)

0,74

0,64-0,85

<0,0001

Смерть/ИМ/инсульт

 391(10,5)

 311(8,4)

0,80

0,69-0,92

0,003

Серьезное кровотечение

 108(3,0)

 57(1,6)

0,53

0,38-0,73

0,0001

Значения представлены в виде n(%), если это не оговорено иначе. Ранняя инвазивная стратегия: коронарная ангиография проводилась в течение 72 часов после рандомизации; отсроченная инвазивная стратегия: проведение коронарной ангиографии > 72 часов после рандомизации; консервативная стратегия: коронарная ангиография не проводилась.

Анализ в подгруппах

Общие клинические исходы в предварительно определенных подгруппах на фоне приема фондапаринукса были более благоприятными по сравнению с гепарином (рисунок 3). К этим подгруппах относились: возраст до 65 и после 65 лет, мужчины и женщины, пациенты с диабетом и без диабета, ранее перенесшие инсульт и без инсульта в анамнезе, субъекты с клиренсом креатинина выше и ниже медианы. Фондапаринукс превосходил гепарин также и у пациентов, одновременно принимающих тиенопиридины и блокаторы гликопротеина IIb/IIIa, также как и статины, антагонисты системы ренин-ангиотензин, бета-блокаторы.

 

Рисунок 2. Совокупность клинических исходов (смерть, ИМ, инсульт, или серьезное кровотечение) в течение 30 дней в зависимости от стратегии лечения.

 

UFH/enoxaparin

НФГ/эноксапарин

Fondaparinux

Фондапаринукс

Cumulative hazard

Кумулятивный риск

Days

Дни

All patients

Все пациенты

Early invasive strategy

Ранняя инвазивная стратегия

Early invasive strategy without primary PCI

Ранняя инвазивная стратегия (исключая первичные ЧКВ)

Initial conservative strategy

Изначально консервативная стратегия

 

Обсуждение

В данном анализе показано, что при инвазивной стратегии лечения терапия фондапаринуксом по сравнению с гепарином ассоциировалась с более благоприятными клиническими исходами. Аналогичные результаты о преимуществе фондапаринукса были получены и для пациентов, леченных консервативно. Такие результаты сравнительного применения гепарина и фондапаринукса позволяют говорить о широком терапевтическом потенциале последнего препарата. Полученные данные свидетельствуют, что фондапаринукс у пациентов с ОКС позволяет дополнительно к гепарину спасти 5 жизней и предотвратить развитие 3 ИМ или инсультов у каждой 1000 пролеченных больных. Кроме того, применение фондапаринукса вместо гепарина предотвращает 10 серьезных кровотечений у 1000 больных. Такой профиль эффективности и безопасности является уникальным для антикоагулянтов и превосходит аналогичные показатели для НФГ и эноксапарина. Бивалирудин уменьшает количество кровотечений и улучшает клинические исходы по сравнению с НФГ и антагонистами гликопротеина IIb/IIIa13. Тем не менее, данных о снижении кровотечений у больных с ОКС и STEMI при прямом сравнении с обычными дозами гепарина, очень мало.

 

Таблица 4. Эффективность, безопасность и общая клиническая польза в зависимости от антикоагулянта, применявшегося при ЧКВ*.

 

 

Эноксапарин/НФГ

Фондапаринукс

 

ИР

95% ДИ

Любой гепарин против фондапаринукса, N

3136

3154

 

 

Смерть/ИМ/инсульт/серьезное кровотечение

12,2

10,0

0,81

0,70-0,94

Смерть/ИМ/инсульт

7,9

7,9

0,99

0,84-1,18

Серьезное кровотечение

5,4

3,0

0,54

0,42-0,69

Тромбоз стента

0,22

0,89

3,98

1,74-9,09

Эноксапарин против фондапаринукса, N

1633

1648

 

 

Смерть/ИМ/инсульт/серьезное кровотечение

12,4

9,3

0,74

0,60-0,91

Смерть/ИМ/инсульт

8,0

6,9

0,86

0,67-1,10

Серьезное кровотечение

5,5

3,0

0,54

0,38-0,76

Тромбоз стента

0,37

1,15

3,14

1,26-7,84

НФГ против фондапаринукса, N

1503

1506

 

 

Смерть/ИМ/инсульт/серьезное кровотечение

12,4

11,0

0,88

0,72-1,09

Смерть/ИМ/инсульт

8,0

9,2

1,17

0,91-1,49

Серьезное кровотечение

5,6

2,9

0,51

0,35-0,73

Тромбоз стента

0,07

0,6

8,98

1,14-71,43

Значения представлены в процентах, если это не оговорено иначе.

*данный анализ включает 6290 пациентов (6177 из исследования OASIS 5 и 456 из OASIS 6) с ЧКВ в течение первых 8 дней после рандомизации. 343 пациента из исследования OASIS 5 (162 из группы эноксапарина и 181 из группы фондапаринукса) были исключены из анализа в связи с сомнительностью данных.

 

Общая клиническая польза фондапаринукса отмечена как при ранней, так и при отсроченной инвазивной стратегии, преимущественно за счет снижения серьезных кровотечений. Эта польза являлась еще более значимой при исключении пациентов после первичной ЧКВ по поводу STEMI, у которых по данным исследования OASIS6 не выявлено значимого превосходства фондапаринукса над гепарином7. Для всех других пациентов при инвазивной стратегии фондапаринукс является как минимум равноценной заменой, если не сказать больше, НФГ и низкомолекулярным гепаринам. В последних рекомендациях по лечению нестабильной стенокардии и ИМ без подъема сегмента ST, совместно разработанных Американской ассоциацией сердца, Американским кардиологическим колледжем и Европейским обществом кардиологов, фондапаринукс имеет класс рекомендаций Iпри применении в составе как инвазивной, так и консервативной стратегии9,14.

 

Рисунок 3. Общая клиническая польза фондапаринукса против НФГ/эноксапарина (частота смертельных исходов, ИМ, инсульта, или серьезного кровотечения) в основных предварительно определенных подгруппах.

 

Characteristic

Параметры

No. of patients

Число пациентов

Patients with event (%)

Частота события (%)

UFH/enox

НФГ/эноксапарин

Fondaparinux

Фондапаринукс

p-values for heterogeneity

Степень достоверности

Fondaparinux better

Фондапаринукс лучше

UFH/enox better

НФГ/эноксапарин лучше

Hazard ratio

Индекс риска

Years

Лет

Female

Женщины

Male

Мужчины

Creatinine clearance

Клиренс креатинина

No stroke

Нет инсульта

Stroke

Есть инсульт

No clopid/ Ticlop in hosp

Терапия клопидогрелом/тиклопидином в стационаре не проводилась

Clopid /Ticlop in hosp

Терапии клопидогрелом/тиклопидином в стационаре

No GPIIb

Терапия блокаторами гликопротеина IIb/IIIaне проводилась

GPIIb

Терапия блокаторами гликопротеина IIb/IIIa

No statins

Терапия статинами не проводилась

Statins

Терапия статинами

No ACE/ARB

Терапия ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента/ блокаторами рецепторов ангиотензина не проводилась

ACE or ARB

Терапия ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента/ блокаторами рецепторов ангиотензина

No betablock

Терапия бета-блокаторами не проводилась

Beta bloker

Терапия бета-блокаторами

Следует отметить, что клиническое преимущество фондапаринукса не зависело от сочетанного приема других антитромботических средств (включая тиенопиридины и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa)  и других препаратов, таких как статины и ингибиторы системы ренин-ангиотензин. При ЧКВ у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, а также при плановой, подготовленной или спасающей ЧКВ при STEMI, применение фондапаринукса вело к достоверному снижению частоты серьезных кровотечений при схожей с гепарином эффективностью в отношении ишемических событий. Незначительное абсолютное повышение часты тромбозов стента (менее 7 на 1000 пациентов) происходило при использовании фондапаринукса в качестве единственного антикоагулянта и не приводило к изменению соотношения частоты ишемических осложнений между группами. Таким образом, снижение серьезных кровотечений на фоне терапии фондапаринуксом нивелирует риск осложнений при тромбозе стента. Кроме того, риск такого тромбоза значимо снижается при сочетанном применении НФГ (50 - 60  ЕД/кг) непосредственно перед ЧКВ. Следовательно, можно рекомендовать применение НФГ перед ЧКВ у пациентов, изначально получавших фондапаринукс9,14,15.

Статистическая мощность нашего исследования подтверждается тем, что в анализ было включено более 26 500 пациентов, у которых зарегистрировано более 2000 первичных клинических исходов и почти 1000 серьезных кровотечений. Это позволило получить очень точные данные о рисках и пользе применения фондапаринукса в изучавшихся выборках, отдельно для каждой из использовавшихся лечебных стратегий, а также в ключевых подгруппах пациентов. Нами использовались те же самые определения ишемических событий и серьезных кровотечений, что и в каждом из изучавшихся исследований, что привело к отсутствию гетерогенности в результатах. В работе анализированы клинические исходы 19 085 пациентов на фоне инвазивной стратегии и 7427 пациентов с консервативной стратегией лечения. Это отражает соотношение пациентов в реальной клинической практике.

Хотя применение НФГ в дозах 50-60 Ед/кг является эффективным и безопасным при лечении фондапаринуксом, следует отметить относительно небольшое количество пациентов, на основании которых сформулирован данный вывод.  Поправки к протоколу разрешали рутинное применение НФГ перед ЧКВ, когда в исследование OASIS5 было набрано уже более 60% больных. В протоколе исследования OASIS6 использование НФГ при ЧКВ не разрешалось только при первичных вмешательствах. Ни одного случая тромбоза стента в этих подгруппах зарегистрировано не было, но количество таких больных было незначительным. Для определения оптимальной дозы НФГ при применении фондапаринукса требуется проведение дополнительных исследований. В исследование OASIS8 FUTURA (FondaparinuxTrialWithUFHDuringRevascularizationinAcuteCoronarySyndromes) будет рандомизировано 2000 пациентов, получающих фондапаринукс по поводу ОКС. В нем будут сравниваться эмпирически подобранные низкие дозы НФГ и стандартные дозировки, стандартизированные по показателям коагулограммы.

Результаты нашего анализа имеют очень большое значение для реальной клинической практики. Более чем 1,5 миллиона пациентов в Северной Америке ежегодно госпитализируются с ОКС, большинство из них получают антитромботическую терапию, чаще всего НФГ или низкомолекулярные гепарины. Экстраполяция данных регистров и клинических исследований показывает, что более чем у 50000 пациентов развиваются серьезные кровотечения. Почти 150000 больных ежегодно в Северной Америке проводятся гемотрансфузии16, средняя стоимость такого лечения составляет $500017. Уменьшение риска кровотечений вдвое при замене НФГ и эноксапарина на фондапаринукс позволяет снизить расходы на $100 миллионов ежегодно в Северной Америке и на несколько миллиардов по всему миру. Эта экономия не включает в себя различия в стоимости между фондапаринуксом и эноксапарином. Для пациента более важным является снижение количества смертей и нефатальных ишемических событий при широком использовании фондапаринукса при ОКС.